导语:
在刚刚过去的时日里,因为新冠疫情,布洛芬作为一种常用解热镇痛药一时间无人不知,无人不晓。
这款名列“世界卫生组织基本药物标准清单”的家庭常备药品,是谁发明的,怎么发明的,什么时候发明的呢?这就要说一说很少有人知道的英国药剂师、生物工程师斯图尔特·亚当斯了。
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斯图尔特·亚当斯手拿布洛芬药瓶
乡村少年,曾经梦想当兽医
1923年4月16日,斯图尔特·亚当斯出生于英国东部地区北安普顿郡拜菲尔德镇边上的一个小村庄,父亲是铁路工人,母亲是当地妇女协会的职员。
少年时代,由于父母整天出外工作,斯图尔特·亚当斯一个人孤寂无聊,就和动物耍在一起——在家里,他喂狗、养鹅、逗鸭子,和它们一起吃饭;在田里,他骑牛、遛羊、追野兔,和它们一道撒欢。有动物做伴,斯图尔特·亚当斯很快乐,更生出一种怜爱动物的悲心。
那时候,有两件事令斯图尔特·亚当斯记忆深刻。一次,他逗一只鸭子,可鸭子扑棱着翅膀就是不出笼子。他跑过去一看,是一个铁丝钩卡住了鸭子的一条腿。因为来回挣扎,铁丝钩已将鸭子的腿刮破,渗出了血。他小心地取下铁丝钩,救下鸭子,鸭子却始终站不起来。他抱起鸭子,号啕大哭着跑向镇上的兽医所。经兽医所大夫敷药包扎,鸭子几天后能走了,他才放下心来。还有一次,他在林子里捡到一只奄奄一息的野兔。他以为野兔饿极了,就喂它燕麦麸、苜蓿草和胡萝卜,但野兔连眼也不睁。他觉得奇怪,就问母亲是怎么回事。母亲检查了一遍,没有发现有什么伤口,就带他去兽医所找大夫问询。兽医所大夫细细看了野兔后,判定野兔可能是感染了病菌,当即配了一剂药给它灌了下去。果然,过了半个多小时,野兔慢慢缓过劲来。
亲历这两件事,斯图尔特·亚当斯对兽医所的大夫佩服得五体投地,同时暗暗有了主意:长大了,我要当一名兽医,为可爱但不会说话的动物们治伤,看病!此后,他开始翻阅兽医相关书籍,并时不时地跑去兽医所缠着大夫们问这问那。
1939年9月1日凌晨,纳粹德国闪击波兰,英国和法国随后对德国宣战,第二次世界大战全面爆发。此时,斯图尔特·亚当斯正读中学,学校停课,他只好卷起铺盖回家。不久,受经济和生计所迫(父亲失业,母亲薪资大减,家中五个孩子),斯图尔特·亚当斯经一个亲戚介绍,进入博兹医药(当时英国一家小有名气的医药保健品销售连锁公司)位于诺丁汉郡诺丁汉市的一间药房,给一位药剂师当助手。
不承想,这份学徒工作竟成了斯图尔特·亚当斯的一个人生转折点。在药剂师手下,他每天目睹每种药物的整理、审核、调配、确认过程,甚是好奇,更对经手药物的研发和生产充满向往,渴望能有所建树。于是,斯图尔特·亚当斯刻苦学习,白天在店里卖药、背诵不同药物的使用说明书,晚上待在屋里看书、抄记各种药物的化学分子式,短短三年就通过考核成了药剂师,这在博兹医药内部引起了强烈轰动。
成为药剂师后,斯图尔特·亚当斯没有止步,而是继续发奋“奔跑”:1942年,他提出想系统进修药剂学,博兹医药特许并拨出专款资助他进入诺丁汉大学。他努力学习药剂学知识,仅用两年多时间就学完了全部课程,获得了药剂学学士学位。
斯图尔特·亚当斯(左)亲自试验药效
回博兹医药后,斯图尔特·亚当斯从药剂师转为科研人员,参加英国政府为救助战场伤病士兵而实施的青霉素项目研究。有趣的是,正因参与研究青霉素,他“躲过”了上战场的命运:一次,英国政府向全国征兵,斯图尔特在被征集范围之内。征兵办听说他正在进行青霉素研究,认为研究新药物比上战场打仗更重要,当即免除了他的兵役。不过,也是在研究青霉素的过程中,斯图尔特越来越感觉自己的专业学识和科研能力欠缺太多,于是再次踏上求学之旅。这次,他在博兹医药协助下,申请了英国皇家医药学会的奖学金,进入赫赫有名且具有悠久医药学历史的利兹大学攻读药理学专业,主要研究肝素和组胺之间的关系。
1952年,斯图尔特·亚当斯获得利兹大学药理学博士学位后回到博兹医药,破例被任命为高级研发工程师,主导研发一种全新的药物。这时候,斯图尔特·亚当斯二十九岁,正是精力、体力和创造力勃发的年纪,他二话不说一头扎进新药的研发中。只是,斯图尔特·亚当斯万万没有想到,为这种新药,他踏上了一段漫长且煎熬的人生旅程。
十年探索,研发新药布洛芬
斯图尔特·亚当斯受命研发的,是一种可替代阿司匹林的“超级药物”。
原来,第二次世界大战结束后,阿司匹林以其良好的解热、镇痛、抗炎作用迅速流行,对治疗类风湿性关节炎尤其有效。但问题是,使用阿司匹林必须大剂量给药,极易刺激患者的胃肠道,从而引发出血、消化不良和溃疡等反应,严重者甚至会危及生命。鉴于此,美国、瑞士、英国等国开始寻找一种类似阿司匹林的、药效大但副作用小的“超级阿司匹林”药物,而博兹医药正是响应英国政府号召率先行动的医药公司之一。
1953年,斯图尔特·亚当斯邀请了两位伙伴做助手,一位是化学家约翰·尼科尔森,一位是技术员科林·巴罗斯。他们在博兹医药提供的位于诺丁汉市郊区的一座维多利亚时代的楼房里,正式开始研发“超级阿司匹林”药物。
斯图尔特·亚当斯(右)和两位助手在实验室工作中
起初,斯图尔特·亚当斯选择从阿司匹林的主要成分邻羟基苯甲酸入手调整合成化合物并测试药性,但先后试验了两百多种化合物,效果都没有阿司匹林好。这说明,阿司匹林已经是同类型化合物中性能最好的一种;也意味着,他的探索范围需要进一步拓宽和扩大。
于是,斯图尔特·亚当斯改变思路,从解热、镇痛和消炎的主要效用角度出发,开始尝试制备全新的化合物。就这样,一次一次又一次,一年一年又一年,他和两位助手累计制备并测试了近四百种新型化合物。虽然他多次充当小白鼠试验新型化合物的效力,也意外发现了由苄基与羧基相连得到的羧酸(可做除草剂的主要成分,后被博兹医药用于生产除草剂),但羧酸距离“超级阿司匹林”药物似乎仍然遥远。
1960年春天的一个夜晚,在又一次测试一种新型化合物无果后,约翰·尼科尔森和科林·巴罗斯心灰意冷,直言“这世界上根本就没有比阿司匹林更好的药物了,咱们就到此为止吧”。但斯图尔特·亚当斯没有泄气,他一边鼓励两位合作伙伴“再坚持一下”,一边打趣说“我有种预感,我们就快要成功了”。一番话惹得三人哈哈大笑。
在医药发展史上,有这样一句至理名言:“研发新药物,失败是必然,成功是偶遇。”当夜,斯图尔特·亚当斯翻阅过往“失败的研究”资料和数据,直至凌晨。也许是天道酬勤,也许是冥冥之中自有天意,在看到苄基与羧基相连得到羧酸时,他凝视许久,一道曙光慢慢在他的脑海中闪现。斯图尔特·亚当斯以苯乙酸(羧酸的其中一种)为基础进行调换合成,发现BTS10335、BTS10499和伊布芬克三种化合物能满足解热、镇痛、抗炎需求。他迫不及待地把这三种药物推向临床试验——遗憾的是,患者试服BTS10335和BTS10499后,迅速出现皮疹病症;至于伊布芬克,患者试服后竟然产生了肝脏中毒现象。
虽然失败了,但斯图尔特·亚当斯并不沮丧,他隐约感觉苯乙酸这条路能走得通,遂开始对苯乙酸化合物的衍生化合物进行研究,并很快成功制备出一种名为2-(4-异丁基苯基)丙酸的化合物。这种化合物解热、镇痛、抗炎的效力略弱于BTS10335、BTS10499和伊布芬克,但副作用很小。斯图尔特·亚当斯欣喜若狂,带领约翰·尼科尔森和科林·巴罗斯继续对2-(4-异丁基苯基)丙酸化合物做优化调换,最终于1961年12月19日从2-(4-异丁基苯基)丙酸化合物中提取了代号为RB1472的化合物,其效力更佳而副作用很小,这就是后来扬名世界的布洛芬的实验室版剂型。
工作中的斯图尔特·亚当斯
有趣的是,斯图尔特·亚当斯还是世界上第一个服用布洛芬的人。说起来,这事完全是一场“意外”:提取出代号RB1472的化合物几天后,斯图尔特·亚当斯应邀前往莫斯科,参加一个重要的药理学会议。抵达莫斯科当晚,会议主办方举行欢迎晚宴,主办方代表频频向参会嘉宾敬酒。斯图尔特·亚当斯推辞不过,加上莫斯科的天气非常寒冷,他就一口气喝完了杯中的高度伏特加。不料,伏特加酒劲实在太猛,以至于他第二天早上醒来时仍头痛欲裂。想着自己将第一个登台演讲,斯图尔特·亚当斯急得抓耳揪发。情急之下,他掏出随身携带的代号RB1472化合物,一口吞下了约六百毫克。没想到,效果立竿见影,头痛迅速减轻并很快消除,同时身体并没有出现任何不适的症状。斯图尔特·亚当斯大喜过望,从容完成演讲,同时对代号RB1472的化合物更加充满信心。后来,每每追忆起这次“贸然试药”的经历,斯图尔特·亚当斯都会感慨地说:“对这种药进行试验是非常重要的,能成为第一个服用布洛芬的人也让我感到很激动。”
从莫斯科返回英国后,斯图尔特·亚当斯一边继续亲身试验代号RB1472化合物的剂量和效力,一边同约翰·尼科尔森和科林·巴罗斯商讨改进这种化合物。比如,针对入口苦涩和吞咽时嗓子有灼烧感,他们为它加裹了一层糖衣,使其口感更佳。
1962年,经过数月在人和动物身上的持续实验观察后,斯图尔特·亚当斯向博兹医药报告了研发成果,博兹医药随即为代号RB1472的化合物申请了专利。相较于阿司匹林,代号RB1472的化合物的效力非常理想,尤其是它的镇痛效果是阿司匹林的三倍多,而副作用则小到几乎可以忽略不计。至此,斯图尔特·亚当斯终于如愿以偿找到了心中期待的可替代阿司匹林的药物,此时距离他受命研发“超级阿司匹林”药物已过去整整十年。
此后,该化合物一步步走向市场并走向世界:1969年,英国政府许可代号RB1472化合物定名为“布洛芬”并作为处方药上市,主要用于治疗类风湿性关节炎;1974年,美国政府批准布洛芬以处方药生产并销售;1983年,英国政府批准布洛芬为非处方药;1984年,美国政府批准布洛芬为非处方药;1990年,布洛芬全球销售额突破十亿美元大关,成为世界首款突破十亿美元的解热镇痛类药物;1991年,布洛芬缓释胶囊率先进入中国市场,随后胶囊剂、颗粒剂、口服溶液和栓剂相继入华;2018年,布洛芬首款注射剂获得中国政府批准开始上市……时至今日,布洛芬早已以其超好的退烧、镇痛、消炎效果入列“世界卫生组织基本药物标准清单”,成为全世界无数家庭用于治疗关节痛、头痛、牙痛等多种类型疼痛以及女性痛经的必备家常药,被誉为“人类历史上最伟大的发明之一”,更被众多患者称赞,“当疼痛要‘命’时,是它帮我们夺回了‘命’”!
布洛芬最初的广告:这个关节炎患者现在又可以享受假期了
大仁大义,无私公布奇药方
说起来令人难以置信,斯图尔特·亚当斯发明了畅销全球的布洛芬,却没有从中获利。
原来,斯图尔特·亚当斯研发出布洛芬后,即代表博兹医药申请了专利,随即又把历尽千辛万苦获得的布洛芬配方公布于世,而且声明不要一分钱专利费,世界上任何国家的任何制药企业都可以自由使用他发明的配方生产和销售布洛芬。
因此,当博兹医药凭着布洛芬实现从医药保健品销售连锁公司到国际制药巨头公司的跨越时,当美国的惠氏公司、强生公司、默沙东公司、普强公司和英国的克鲁克斯公司、葛兰素史克公司以及德国的拜耳公司和瑞士的诺华公司靠着布洛芬赚得盆满钵溢时,斯图尔特·亚当斯并没有分得一分钱。有人粗略地计算过,斯图尔特·亚当斯无私公布布洛芬药方,让他本人及其家族至少损失了数十亿美元的收入。他和他的两个孩子、六个孙辈几十年间一直居住在诺丁汉市郊区的一座老旧房子里,过着简朴甚至有点儿寒酸的生活。
斯图尔特·亚当斯为何要无偿公布布洛芬的配方呢?多年后,他在一次专访中这样说道:“小时候家境贫寒。(这样做是)为了让更多人都能买得起布洛芬……”
当然,斯图尔特·亚当斯本人也体会到了布洛芬的“物美价廉实用”:一次,他到阿富汗旅行,在穿越开伯尔山口一个偏僻的小村庄时,惊喜地发现有村民正在服用布洛芬。有时候,他头痛或牙痛时,也会走进离家不远的药房,摸出两块钱买一盒布洛芬,然后听药房售货员细致地讲解用药剂量和注意事项……
好在,随着布洛芬的声名鹊起,斯图尔特·亚当斯也因为研发布洛芬做出过突出贡献获得了诸多荣誉:1987年新年,他被英国女王授予大英帝国佐官(OBE)勋章;2013年,他被诺丁汉大学授予荣誉科学博士学位,并被诺丁汉市政府授予“终身荣誉市民”称号;2013年9月,他受到英国皇家化学会表彰,被授予代表英国国家化学里程碑的蓝色牌匾。这块蓝色牌匾,如今就挂在诺丁汉生物科技园,即原来斯图尔特·亚当斯带领两位助手研发布洛芬的实验室所在地,上面如是写道:“表彰斯图尔特·亚当斯博士及其合作伙伴在此完成的研究创举。从博兹的研究部门,到缓解了无数患者的痛苦,感谢这一伟大的发现。”
2013年斯图尔特·亚当斯(右)获得英国皇家化学会的表彰
斯图尔特·亚当斯和英国皇家化学会颁发的代表英国国家化学里程碑的蓝色牌匾合影
2019年1月31日,斯图尔特·亚当斯在诺丁汉大学皇后医学中心逝世,享年九十五岁。十个多月后,一场突如其来的新冠肺炎疫情席卷全球,而斯图尔特·亚当斯发明的布洛芬以其独特药效成为各国抗击新冠病毒的常用药。相信,斯图尔特·亚当斯在天有灵,一定会感到欣慰的。
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